开始定制您的LNP！ 一文了解mRNA基因递送之LNP组分

COVID-19 mRNA疫苗的成功推广应用离不开科学家数十年来对脂质药物递送（Lipid-based drug delivery, LBDD)工具的深入研究。脂质纳米颗粒（Lipid nanoparticles，LNP）作为LBDD的一种类型，当前已经成为开发寡核苷酸治疗药物的关键技术。寡核苷酸在LNP封装的保护下，可以有效避免递送过程中被酶催化降解，并且在进入靶细胞后再释放装载物。全球第一款用于治疗hATTR介导的淀粉样变性多发性神经病的siRNA药物Onpattro (Patisiran), 采用的即是非病毒递送系统的LNP作为药物递送工具。
 

对于封装寡核苷酸的LNP颗粒，其外层为磷脂分子层，内部则为包裹有寡核苷酸的反胶团（Reverse micelles）。除去包裹的寡核苷酸，典型的LNP通常由采用磷脂（Phospholipids）、阳离子脂质（Cationic lipids）、固醇脂质（Sterol lipids）和聚乙二醇化脂质（PEGylated lipids）按照一定比例组装而成。以下是FDA已批准的几款知名LNP组分构成：

LNP-mRNA的结构示意

（mRNA的分子量很大，图中不代表实际比例）

阳离子脂质


阳离子脂质是构成LNP的主要脂质成分。阳离子脂质包含永-久性阳离子化的和可电离的两种脂质分子类型，前者诸如DOTAP和DOTMA，在中性pH环境下带有永-久正电荷，会在体内长期结合负电性的细胞膜引发细胞毒性，因此多用于制备体外转染寡核苷酸的阳离子脂质体复合物（Lipoplexes）；后者诸如SM-102和ALC-0315，只在低pH环境中表现出正电荷，一方面有利于LNP的内体逃逸过程释放封装药物，另一方面在血液中维持电荷中性避免结合血液细胞的负电荷细胞膜，更适合体内应用。为改善递送效率以及在肝脏中的可清除性，开发和筛选新类型的阳离子脂质长期是LNP研究的热门领域。

市面上LNP常用的阳离子脂质类型：

磷脂

磷脂是LNP中的一种重要的辅助脂质，其分子结构包含一个亲水的头部基团和两条疏水的脂肪酸尾巴。不同的磷脂分子的亲水头部可以表现出不同的电荷，可用于调节LNP的整体静电荷，改进LNP与细胞膜的融合效率以及在体内的生物分布。此外，磷脂分子的结构，如脂肪酸尾巴的长度、饱和度、空间构型等与LNP包膜的流动性和渗透性密切关联，影响LNP的整体稳定性。

固醇类脂质

固醇类脂质常用于填充到LNP的包膜中以增强LNP的结构刚性。固醇类脂质也会辅助LNP与细胞膜的融合。

聚乙二醇化脂质

聚乙二醇化脂质对于LNP递送有着重要的功能。聚乙二醇（PEG）是对人体无毒且免疫原性很低的高分子聚合物。聚乙二醇化（PEGylation）修饰在制药工业中常用于改善小分子药物的理化性质。聚乙二醇化脂质可以增加LNP的水溶性，增加其表面空间位阻，避免其在血液中被单核吞噬细胞系统（MPS）识别降解，这有助于延长LNP的血浆半衰期和药物吸收时间，有利于提高LNP的递送性能。聚乙二醇化脂质可以减少LNP颗粒的聚集效应，增强LNP的稳定性。聚乙二醇化脂质还可以进一步在其头部增加功能性基团，比如连接特定的配体分子以形成具有细胞靶向性的LNP。

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