DeepCap™平台专有新型 AAV 衣壳：兼顾靶向性、转导效率与可生产性

当前，基于腺相关病毒（AAV）的基因疗法在临床转化上面临着多种核心瓶颈，如靶细胞转导效率低下、脱靶递送、高剂量给药引发的免疫毒性、以及生产成本高昂等问题。

为克服这些问题，VectorBuilder通过专有的工程技术定向改造AAV衣壳，可系统性开发具有高度组织特异性、高转导效率和优异的可生产性的新一代AAV衣壳，为高效、安全的基因靶向递送提供全方位解决方案。

DeepCap™衣壳工程平台

VectorBuilder依托先进的DeepCap™衣壳工程平台，整合了多项专有技术，覆盖从设计、包装到筛选的全流程，核心目标是开发能够同时显著提升组织靶向性、转导效率与可生产性的新一代AAV衣壳。该平台具备以下核心优势：

1、AI驱动的衣壳设计

传统的衣壳改造多依赖于随机突变筛选，研发周期长且成功率低。DeepCap™平台利用机器学习技术，对源自VectorBuilder的“AAV超级库（AAV Superbank）”的大规模数据集进行深度训练与模型构建，可识别出AAV衣壳上具有可调整组织嗜性且同时保证包装效率的特定区域。在此基础上，利用人工智能辅助对序列空间深度搜索，发现可增强组织嗜性的新型候选序列。

2、多维度高通量体内外筛选

针对AI设计的候选序列进行体外和体内高通量和多维度筛选。鉴于小鼠等低等动物模型与人类在组织解剖及受体分布上存在显著的物种差异，VectorBuilder 在非人灵长类动物（NHP）中开展了独立的候选基因实验验证。研究通过荧光报告基因对新型衣壳进行直观标记，并采用具治疗相关性的转基因作为概念验证，确保筛选出的新型衣壳在灵长类动物体内依然维持高水平的特异性与转导效率。

3、可生产性评估

衣壳的临床转化不仅取决于其生物学活性，还受到可生产性的直接制约。在研发早期，DeepCap™平台即引入GMP-like工艺对新型衣壳的可生产性能进行系统评估，以确保最佳产量、高完整衣壳比例以及稳定性。通过集成式工作流程，支持科研到临床的快速转化。

 

三大前沿特异性AAV衣壳的功能验证与性能表现

基于DeepCap™平台，VectorBuilder现已开发出针对眼、肌肉/神经肌肉、以及中枢神经系统（CNS）的高性能新一代 AAV 衣壳。

1、眼部特异性衣壳：C-PR4与C-PR5

传统的眼底AAV递送多依赖视网膜下注射，该方法侵入性强、操作复杂且极易引发物理性视网膜损伤。VectorBuilder开发的新型眼部衣壳 C-PR4和C-PR5支持玻璃体内注射给药，具有以下亮点：

性能高效：C-PR4 和 C-PR5 表现出优异的全视网膜渗透能力与周边扩散性能。在视网膜各细胞层中均实现了高效的转导，尤其在与多种致盲性视网膜病变密切相关的视网膜色素上皮（RPE）细胞中，展现出优异的转导效率。

模型验证：该种衣壳的转导效果已在C57BL/6J小鼠以及非人灵长类（NHP）动物模型中得到明确验证。

VectorBuilder的新型眼部衣壳在NHP全部视网膜分层中均实现了优异的转导效果。使用4种AAV衣壳分别包装CAG>mCherry载体，玻璃体内注射给药2岁食蟹猴（C-PR4、C-PR5、Capsid R：7.5 × 10¹¹ GC/eye；AAV2.7m8: 1.5 × 10¹² GC/eye）。注射后第4周收集组织样本。（A）典型的黄斑切片成像（200X，300 ms）；（B）定量分析视网膜各分层中mCherry的表达水平。

 

2、肌肉和神经肌肉特异性衣壳：C-M1

在针对全身性肌肉基因递送的应用场景中，比如治疗进行性肌营养不良这类疾病时，目前面临的主要问题是给药后传统血清型AAV极易在肝脏中大量富集，进而引发明显的肝毒性。VectorBuilder研发的新型肌肉和神经肌肉特异性衣壳可支持全身性给药，同时具备以下多项优势：

性能高效：新型衣壳 C-M1 专门优化了全身性注射途径下的组织嗜性，在心肌、骨骼肌（包含膈肌）中的靶向转导效率得到显著提升。

可靶向神经肌肉：C-M1在背根神经节中也具备出色的转导效率，有助于神经肌肉疾病治疗、神经修复相关领域的疗法开发。

将脱靶表达降至最低：在肝脏中具有极低的脱靶表达。

VectorBuilder的肌肉衣壳可实现NHP中特异、高效的肌肉转导。使用4种AAV衣壳分别包装CAG>mCherry载体，静脉注射给药2岁食蟹猴（7.5 × 10¹³ GC/kg）。

注射后第4周收集组织样本，并拍摄典型的荧光图像（胫骨前肌、膈肌、心肌：10X，400 ms；肝脏：10X，500 ms）。

3、脑和运动神经元特异性衣壳：C-B1

中枢神经系统疾病的基因递送关键障碍在于血脑屏障（BBB）。传统AAV 穿透BBB 的效率极低，临床上常被迫采用脑定位注射，创伤性极大。VectorBuilder研发的新型脑和运动神经元特异性衣壳，同时具备以下多项优势：

性能优势：VectorBuilder设计的C-B1衣壳具备强大的血脑屏障穿透能力。通过常规的全身注射给药，C-B1即可高效跨越BBB，广泛靶向中枢神经系统（CNS）各脑区及运动神经元，实现大面积的高效递送。

安全性与验证：该衣壳已在BALB/c和C57BL/6小鼠模型中完成了体内功能验证，并表现出在肝脏中的极低脱靶富集与基因表达。

VectorBuilder的C-B1衣壳展现出对中枢神经系统（CNS）出色的嗜性和转导效率。使用不同的衣壳分别包装CAG>EGFP载体，静脉注射给药5周龄Balb/c小鼠（1.5×10¹² GC每只）。

注射后第3周收集组织样本并拍摄典型荧光图像（运动皮层、海马体、丘脑与下丘脑、小脑：10X，50 ms；腰椎、肝脏：10X，200 ms）。