科研热点丨国产神刊发文，颜宁团队再次取得新突破

近期科研热点回顾，科研人的头条资讯

✅ Cell Research：Ca_v3.2及其与4种T型钙通道选择性拮抗剂形成的复合物高分辨率结构

✅ Nature Communications：SKA2调控SA过度激活从而促进神经炎症

✅ Nature Communications：LSC-Exo可作为新冠病毒的广谱保护剂

✅ Redox Biology：抑制GSK3的活性可增强NRF2功能

✅ Nature Communications：IDH2是心脏抗氧化防御的主要调节剂

✅ Nature Communications：新型ADC药物CEACAM6-EBET对PDAC具有潜在疗效

✅ Science Advances：运动学习期间消除突触连接的机制

✅ Nature Communications：fhl2是治疗肌营养不良症的候选靶基因

✅ Science Advances：HSPB1对神经退行性疾病的保护机制

 

1、Cell Research（IF=44.1）：Ca_v3.2及其与4种T型钙通道选择性拮抗剂形成的复合物高分辨率结构

 

 

清华大学/深圳医学科学院颜宁团队在Cell Research发表了题为“Structural basis for human Ca_v3.2 inhibition by selective antagonists”的文章，通过解析Ca_v3.2及其与4种T型钙通道选择性拮抗剂形成的复合物结构，揭示了其结合和作用机制，为开发抗癫痫药物和镇痛药物提供了新思路。

 

Ca_v3.2是一种T型钙通道，在疼痛和癫痫中发挥着重要作用。研究团队展示了Ca_v3.2及其与四种T-型钙通道选择性拮抗剂复合物的冷冻电镜结构，分辨率在2.8Å到3.2Å之间。这四种化合物有两种结合方式：ACT-709478和TTA-A2都将其含环丙-基苯基的末端置于中央腔，直接阻碍了离子流动，并将其极性尾端延伸至IV-I窗孔；TTA-P2和ML218将它们的3,5-二氯-苯甲酰胺基团投射到II-III窗孔中，并将它们的疏水尾部放置在空腔中，以阻止离子渗透。这些结合方式为拮抗剂的状态依赖性活动提供了解释。

 

研究团队还发现了一些关键的氨基酸残基，它们决定了药物对T型钙通道的偏好,并表明内源性脂质在稳定药物与中央腔的结合中起着重要作用。该研究为理解Ca_v3.2通道的作用及开发相关药物提供了新的思路。

 

🔗参考链接：https://www.nature.com/articles/s41422-024-00959-8

 

2、Nature Communications（IF=16.6）：SKA2调控SA过度激活从而促进神经炎症

 

 

美国哈佛医学院Kerry J. Ressler等人的研究团队在Nature Communications发表了“SKA2 regulated hyperactive secretory autophagy drives neuroinflammation-induced neurodegeneration”的文章，通过研究小胶质细胞的特定释放机制，发现纺锤体和动粒相关蛋白2 （SKA2）调节了过度活跃的分泌性自噬（SA），从而促进神经炎症的发生。

 

小胶质细胞是大脑的常驻免疫细胞，在组织稳态、吞噬活性和细胞因子产生中发挥着关键作用。高水平的促炎因子会诱导神经毒性并催化炎症驱动的神经变性。研究团队通过分析小胶质细胞释放促炎细胞因子导致神经退行性病变的机制，揭示了SA是一种用于分泌囊泡的非裂解性自噬方式，通过SKA2和FK-506结合蛋白（FKBP5）信号传导调节神经炎症介导的神经变性。

 

SKA2通过抵抗FKBP5的功能来抑制SA依赖的促炎细胞因子IL-1β的释放。在小鼠海马中敲除SKA2会使SA过度活化，导致神经炎症和神经退行性变，并导致海马在6周内完全萎缩。SA的过度激活增加了IL-1β的释放，促进炎症的正反馈循环，包括NLRP3-炎性小体的激活和Gasdermin D介导的神经毒性，最终导致神经退行性变。此外，研究团队发现SA在阿尔茨海默病中过度激活。总体来看，该研究表明由SKA2调控的过度激活的SA促进了神经炎症，并与阿尔茨海默病相关联，为进一步理解神经炎症生物学机制和研究神经退行性疾病的治疗策略提供了新的思路。

 

🫰云舟生物为该研究提供了过表达SKA2（EF1A>mSka2[NM_025377.3]：IRES：EGFP）及其对照（EF1A>EGFP）质粒。

🔗参考链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10963788/

 

3、Nature Communications（IF=16.6）：LSC-Exo可作为新冠病毒的广谱保护剂

 

 

华南理工大学王真真教授的研究团队在Nature Communications发表了题为“Inhalation of ACE2-expressing lung exosomes provides prophylactic protection against SARS-CoV-2”的文章，表明LSC-Exo可通过结合并中和新冠病毒（SARS-CoV-2），保护宿主免受感染，可作为SARS-CoV-2的广谱保护剂。

SARS-CoV-2的变异体越来越多，一些变异体能够逃避疫苗带来的免疫效果。新冠病毒感染的关键机制是病毒的刺突蛋白和人ACE2蛋白结合，因此，抑制这种结合是防治新冠的重要策略。

 

研究团队发现，由表达ACE2的肺球细胞来源的肺干细胞（lung spheroid cells，LSC）产生的外泌体（LSC-Exo）可以充当预防剂，通过结合并中和新冠病毒，从而保护宿主不受感染。在雌性小鼠模型中，吸入LSC-Exo可促进其在整个肺部的沉积和分布。

 

研究团队表明，LSC-Exo通过中和病毒，在体外和体内阻断了SARS-CoV-2与宿主细胞的相互作用。用LSC-Exo治疗仓鼠，能保护它们免受新冠病毒引发的疾病影响，并降低病毒载量。此外，LSC-Exo还能阻断多种新冠变异体假病毒进入雌性小鼠体内，对野生型病毒也有同样的效果。LSC-Exo可作为一种针对现有和新出现的病毒变异的广谱保护剂。

 

🫰云舟生物为该研究提供了表达hACE2的腺病毒载体（Ad5-hACE2）。

🔗参考链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10933281/

 

4、Redox Biology（IF=11.4）：抑制GSK3的活性可增强NRF2功能

 

 

英国邓迪大学Chinmai Patibandla等人的研究团队在Redox Biology发表了题为“Inhibition of glycogen synthase kinase-3 enhances NRF2 protein stability, nuclear localisation and target gene transcription in pancreatic beta cells”的文章，表明靶向糖原合酶激酶3（GSK3）可增加转录因子NRF2的表达，改善β细胞功能，为治疗糖尿病提供了新思路。

 

氧化应激是糖尿病β细胞功能障碍和细胞凋亡的主要原因。NRF2是调控细胞氧化应激反应的重要转录因子，可抵抗氧化应激，其活性会受到KEAP1蛋白的抑制，且胰岛素调控的GSK3也会抑制NRF2。研究团队已经证明，GSK3对NRF2的磷酸化增强了β-转导素重复序列包含蛋白（β-TrCP）与NRF2的结合，从而促进CUL1（cullin-1）蛋白介导的泛素化，导致NRF2的降解增加。

 

研究团队发现，使用KEAP1抑制剂TBE31，可以显著提高NRF2的蛋白水平。GSK3抑制剂CT99021，或者β-TrCP和NRF2相互作用抑制剂PHAR与TBE31联合使用，可以增强NRF2的稳定性，并且能够更容易进入细胞核发挥作用。此外，研究团队还发现，当TBE31与CT99021或PHAR联合使用时，可以显著增强Nqo1、Gclm 亚基、Hmox1的表达水平，进而更好地抵抗氧化应激。使用结构不同的GSK3抑制剂或者用萝卜硫素来抑制KEAP1也能得到相同结果。该研究表明，抑制GSK3可能是保护β细胞免受氧化应激损伤的有效策略。

 

🫰云舟生物为该研究提供了表达对照Scramble gRNA慢病毒载体、含有Cas9的大鼠 Keap1 gRNA慢病毒载体、表达GFP或GSK3α的腺病毒载体。

🔗参考链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10950707/

 

5、Nature Communications（IF=16.6）：IDH2是心脏抗氧化防御的主要调节剂

 

 

瑞典卡罗琳斯卡学院Zaher ElBeck等人的研究团队在Nature Communications发表了题为“Epigenetic modulators link mitochondrial redox homeostasis to cardiac function in a sex-dependent manner”的论文，揭示了一种强大的性别依赖性内源性防御氧化损伤的机制，为个性化治疗心衰和提高治疗效果提供了新的思路。

 

活性氧（ROS）过量产生是许多疾病的特征，但改善氧化应激的临床方法一直以来都不太成功。研究团队证明了在心肌细胞中，线粒体异柠檬酸脱氢酶（IDH2）构成了一个重要的抗氧化防御机制。研究团队发现，IDH2的抗氧化作用与性别有关，与NRF2的抗氧化作用也相互影响，它们之间形成了一个由2-酮戊二酸和L-2-羟基戊二酸组成的正向反馈网络。因此，在小鼠心力衰竭模型中对ROS进行有条件的靶向治疗，能够以性别和表型依赖的方式改善心脏功能，为个性化治疗心衰和提高治疗效果提供了新的思路。

 

🫰云舟生物为该研究提供了表达小RNA的AAV9病毒。

🔗参考链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10954618/

6、Nature Communications（IF=16.6）：新型ADC药物CEACAM6-EBET对PDAC具有潜在疗效

 

 

日本卫材株式会社Youya Nakazawa等人的研究团队在Nature Communications发表了题为“Delivery of a BET protein degrader via a CEACAM6-targeted antibody–drug conjugate inhibits tumour growth in pancreatic cancer models”的文章，开发了一种靶向CEACAM6/CD66c的新型ADC药物CEACAM6-EBET，对胰腺导管腺癌（PDAC）具有潜在疗效。

 

PDAC是所有癌症中预后最差的，为了改善PDAC的治疗效果，研究团队基于类器官和共培养技术建立了筛选系统，开发了一种靶向CEACAM6/CD66c的新型ADC药物CEACAM6-EBET。这种药物以BET（bromodomain和extra-terminal）蛋白降解剂EBET作为有效载荷，对CEACAM6表达正常细胞的反应最小，对多种PDAC类器官具有致死作用，对CEACAM6阴性的PDAC细胞和癌症相关成纤维细胞也具有旁观者效应。

 

在小鼠研究中，单次注射CEACAM6-EBET可诱导多种PDAC患者来源的异种移植物显著肿瘤消退，同时降低间质细胞的炎症表型，且不会导致明显的体重下降。CEACAM6-EBET与标准化疗或PD-1抗体的联合用药能够更深入、更持久地促进肿瘤消退，且不会增加毒性。该研究表明，CEACAM6-EBET对PDAC具有潜在疗效。

 

🫰云舟生物为该研究提供了表达CEACAM6、 LgBiT23和BRD4-BD1结构域的慢病毒。

🔗参考链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10928091/

 

7、Science Advances（IF=13.6）：运动学习期间消除突触连接的机制

 

 

美国加州大学圣地亚哥分校Takaki Komiyama等人的研究团队在Science Advances发表了题为“Local and global predictors of synapse elimination during motor learning”的文章，分析了运动学习过程中突触连接消除的机制，发现与邻近突触连接活动不同步或与神经元输出时间不一致的突触连接会被消除。

 

在学习过程中，大脑中兴奋性神经元之间的突触连接显示出很高的活跃性，新的连接会产生，旧的连接则会被清除。研究团队分析了运动过程中初级运动皮层L2/3神经元顶端树突上连接的消失过程，发现突触连接的清除不是因为缺乏活动或其他局部可塑性导致的。相反，被清除的突触连接与附近突触连接显示出不同步的活动，表明功能性突触聚类是突触存活的关键。

 

此外，被清除的连接在活动时间上相对落后于神经元的输出时间。该研究表明，不能与邻近连接同步活动或者与神经元输出活动时间不一致的连接，会被大脑选择性消除，这为进一步理解突触消除的机制提供了新的思路。

 

🫰云舟生物为该研究提供了AAV8-Syn-FLEX-GluSnFR3-GPI腺相关病毒。

🔗参考链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10942101/

 

8、Nature Communications（IF=16.6）：fhl2是治疗肌营养不良症的候选靶基因

 

 

瑞典于默奥大学Jonas von Hofsten等人的研究团队在Nature Communications发表了题为“fhl2b mediates extraocular muscle protection in zebrafish models of muscular dystrophies and its ectopic expression ameliorates affected body muscles”的文章，通过研究眼外肌（EOMs）对肌营养不良症的抵抗机制，发现fhl2是治疗肌营养不良症的候选靶基因。

 

在肌营养不良症中，肌肉纤维会逐渐失去完整性并死亡，导致患者承受巨大的痛苦并可能过早死亡。然而，EOMs却能够幸免于难，即使疾病进展，它们也能正常工作。研究团队通过转录组学分析，发现斑马鱼的EOMs和躯干肌肉在应对肌营养不良症时，基因表达存在显著差异。LIM蛋白Fhl2会因敲除细胞骨架蛋白（如desmin、plectin和obscurin）而表达增加，这些细胞骨架蛋白的敲除会导致不同类型的肌肉萎缩症，并有助于保护EOMs免受疾病影响。

研究团队还发现，在斑马鱼杜氏肌营养不良症模型sapje中，异位表达fhl2b基因可以部分挽救肌肉表型，显著提高它们的存活率。因此，fhl2是治疗肌营养不良症的候选靶基因。

 

🫰云舟生物为该研究提供了含有肌肉特异性启动子503unc的fhl2b过表达载体（503unc：fhl2b-T2A-EGFP）。

🔗参考链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10908798/

 

9、Science Advances（IF=13.6）：HSPB1对神经退行性疾病的保护机制

 

 

英国伦敦国王学院Maria Jimenez-Sanchez等人的研究团队在Science Advances发表了题为“Reactive astrocytes secrete the chaperone HSPB1 to mediate neuroprotection”的文章，通过研究分子伴侣HSPB1在神经退行性变中星形胶质细胞的作用机制，强调了通常被认为是细胞内的HSPB1也可以被分泌出来，发挥重要的保护作用。

 

在神经退行性疾病中，分子伴侣能够防止蛋白质错误折叠和聚集（例如阿尔茨海默病（AD）中的细胞外的淀粉样斑块和细胞内的tau神经纤维缠结），从而起到保护作用。AD的特点是星形胶质细胞的反应性增强。分子伴侣HSPB1被认为是反应性星形胶质细胞的标志物。

 

研究团队发现HSPB1是从星形胶质细胞中分泌出来，可发挥非细胞自主性的保护作用。在AD患者的大脑中，淀粉样斑块周围的星形胶质细胞以及附近的细胞外空间中，HSPB1的水平都有所增加。在模拟炎症反应的情况下，星形胶质细胞会增加HSPB1的分泌。同时，星形胶质细胞和神经元都可以吸收星形胶质细胞分泌的HSPB1，这有助于减轻星形胶质细胞的炎症反应，并减少病理性的tau蛋白聚集。该研究揭示了一个在疾病状态下的保护机制，即通常被认为是细胞内的HSPB1也可以被分泌出来，发挥重要的保护作用。

 

🫰云舟生物为该研究提供了AAV8-GFAP-BFP 和AAV8-GFAP-BFP:hHSPB1腺相关病毒。

🔗参考链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10954207/