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公司新闻/正文
深耕 CAR 免疫治疗：分子机制、新型平台与载体技术迭代
115 人阅读发布时间：2026-06-01 13:38
嵌合抗原受体（CAR）是一种人工合成的工程受体，可赋予免疫细胞识别、结合并清除表达特定靶抗原细胞的能力。该技术通过改造免疫细胞，使其能够精准靶向肿瘤细胞，在免疫治疗领域展现出显著价值。
由于CAR的抗原识别过程独立于主要组织相容性复合物（MHC）的呈递机制，因此其可靶向范围广泛的抗原分子，而应用潜力主要受可获得特异性抗体的限制。通过对免疫细胞特异性和激活信号的精确调控，基于CAR的基因疗法已深刻改变了免疫治疗的格局，成为肿瘤及其他疾病治疗的重要创新方向。
CAR的基本结构与作用机制
典型的CAR分子由四个主要组成部分构成：（i）胞外抗原识别域，通常采用单链可变片段（scFv），负责特异性识别靶抗原；（ii）胞外铰链区，提供必要的柔韧性，将抗原识别域与跨膜域有效连接；（iii）跨膜结构域，将整个CAR分子锚定于宿主免疫细胞的细胞膜上；（iv）胞内信号域，负责将识别信号传递至细胞内部，启动下游信号通路。
嵌合抗原受体（CAR）指导免疫细胞重新识别、结合并消除表达特定靶抗原的细胞。（A）CAR组分示意图。（B）在CAR-T癌症免疫疗法中，抗原识别域与靶抗原的结合导致产生颗粒酶和穿孔素，引发肿瘤细胞凋亡。
当CAR与靶细胞表面的特异性抗原结合后，即可触发免疫细胞的多种生物学反应，包括细胞活化、细胞因子释放、细胞增殖以及细胞毒性活性。第二代和第三代CAR整合了一个或多个共刺激域（如CD28或4-1BB），以增强工程免疫细胞的持久性、效力和长期临床疗效。
在CAR-T癌症免疫疗法中，抗原识别域与靶抗原的结合会诱导工程T细胞释放颗粒酶和穿孔素等效应分子，最终引发肿瘤细胞的程序性死亡（凋亡）。这一过程高度特异性，且不受传统T细胞受体（TCR）识别限制，为肿瘤免疫治疗提供了新的策略。
CAR-T细胞疗法的临床现状与挑战
CAR T细胞疗法是目前CAR技术最为成熟且广泛应用的临床疗法。该疗法涉及从患者自体或健康供体来源的T细胞中进行基因工程改造，使其稳定表达针对肿瘤相关抗原的CAR分子。改造后的CAR T细胞经体外扩增后回输至患者体内，可在患者体内进一步增殖并介导强效、特异性的肿瘤细胞杀伤。
CAR-T疗法已在血液恶性肿瘤中显示出显著的临床成功，并获得多项监管批准。然而，细胞因子释放综合征、神经毒性、抗原逃逸和复杂的制备过程等问题驱动研究者对CAR的设计和递送方式仍在进行持续的创新。
CAR技术的拓展：CAR-NK与CAR-M等新型平台
为克服CAR-T疗法的局限性，研究者将CAR技术扩展至其他免疫细胞类型，进一步拓宽了其应用范围。
CAR-NK细胞疗法利用自然杀伤（NK）细胞的固有细胞毒性优势。NK细胞无需事先致敏即可识别并杀伤异常细胞，CAR-NK在此基础上增强了靶向特异性。与CAR-T相比，CAR-NK疗法通常表现出较低的细胞因子释放综合征发生率，同时显著降低了移植物抗宿主病（GVHD）的风险，具有更高的安全性。此外，CAR-NK细胞可从健康供体预先大规模制备，形成“即用型”（off-the-shelf）药物产品，能够实现快速临床应用，特别适合急需治疗的患者。
CAR-巨噬细胞（CAR-M）疗法同样展现出独特优势。早期临床试验结果显示，CAR-M具有良好的安全性，未观察到严重的细胞因子释放综合征。通过利用巨噬细胞的吞噬和抗原呈递功能，CAR-M疗法显示出更好的实体瘤浸润、肿瘤微环境重塑以及增强内源性免疫反应的能力。虽然这些系统在肿瘤学领域已得到极为广泛的研究，但它们在自身免疫疾病、感染性疾病及神经炎症中的潜在应用仍在被积极探索。
选择CAR载体
选择适宜的CAR载体是药物开发早期的重要决策，直接关系到最终产品的安全性、临床疗效、可制造性以及适用范围。决策过程中需综合评估以下因素：预期的应用场景、靶细胞类型、CAR表达持续时间、给药策略以及对基因组整合风险的耐受程度。
病毒载体系统，特别是慢病毒载体，是实现长期稳定CAR表达的优先选择。该类载体可将CAR基因永-久整合至宿主基因组，确保工程细胞在体内长期存活并维持功能。目前，基于慢病毒的CAR-T疗法已在血液恶性肿瘤治疗中形成成熟模式。近年来，体内CAR递送技术的发展尤为值得关注。该技术利用慢病毒载体直接转导患者体内的内源性免疫细胞，省去了复杂的体外分离、活化与扩增步骤，从而简化制备流程、缩短治疗启动时间，并扩大患者适用范围。这些进展显著提升了慢病毒CAR平台的实用价值。
非病毒载体方法则适用于需要瞬时或可控的CAR表达的场景。脂质纳米颗粒（LNP）封装的体外转录（IVT）RNA递送系统，具有快速表达、非基因组整合以及较低免疫原性的优势。其他非病毒平台如质粒DNA或转座子系统，在基因装载容量和生产成本方面具有竞争力。然而，对于依赖电穿孔技术的基因递送方法而言，需通过仔细优化以平衡转染效率与细胞活性。尽管如此，这些平台仍可通过定制化设计实现符合其预期治疗应用需求的CAR表达特性。
因此，CAR载体的选择需要综合考虑表达稳定性、最终的安全性以及制造可行性。随着载体技术和工程改造策略的不断进步，将这些技术手段与治疗目标相匹配，对于充分发挥新一代CAR疗法的疗效、提升其可放大性并增强其临床影响至关重要。
CAR的优化策略：提升疗效与安全性
通过深度优化载体骨架、CAR组分，考察靶细胞类型和治疗应用场景，CAR载体的递送效率和疗效可以得到显著提升。这些关键方式包括：病毒假型化、引入CRISPR/Cas基因组编辑、优化CAR载体设计等。病毒假型化技术是提升转导效率和靶向性的重要手段。优化后的病毒包膜可增强免疫细胞的对病毒的选择性摄取能力，尤其适用于体内CAR递送策略。
尽管先前研究表明，采用BaEV假型化的慢病毒载体能提高对人T细胞和NK细胞的转导效率，但是由于其对于生产细胞有高毒性且具有产量不稳定性等显著限制因素，其可制造性较差。目前VSV-G假型化已成为主流选择。通过进一步工程改造VSV-G，可提升生产规模、体内转导效率以及CAR表达一致性，为全身性以及重复给药提供支持。
CRISPR/Cas基因组编辑技术能够实现对抑制性受体（如PD-1）或其它免疫失活调节因子的靶向敲除，从而增强CAR信号的传导并延长其持续时间。此外，CRISPR还可用于确保CAR转基因精确整合至安全的基因座区域（例如T细胞中的TRAC基因座），从而实现稳定的CAR表达、降低插入突变风险并维持细胞的正常功能。这些策略还可以优化细胞固有的信号传导与受体表达，进而提升体内表达水平和细胞毒性效果。
CAR分子结构的设计优化同样至关重要。对抗原识别域、铰链区、跨膜结构域及细胞内信号传导域的优化，能够调节CAR的亲和力、可靠性和表达稳定性。例如，使用双重共刺激域已被证明能同时提升快速初始激活能力和长期生存率。
此外，通过抗体发现技术改进或创新CAR设计，可进一步增强CAR活性——例如，采用装甲化CAR或诱导型CAR已被证实能增强抗肿瘤活性，这些CAR设计可通过响应抗原结合所分泌额外的细胞因子或免疫调节因子来调控肿瘤微环境。除了CAR的结构设计外，启动子的选择也显著影响CAR表达水平、持续时间以及细胞特异性的CAR表达。
尽管组成型启动子可实现转导细胞中的CAR高效表达，而细胞特异性启动子则能将CAR表达限制在特定免疫亚群内，从而降低脱靶效应并提高安全性。在新兴的体内CAR-T疗法中，启动子工程尤为重要，它既能确保CAR高效表达，又能将其限定于功能性免疫效应细胞。
在实际应用中，通常会综合运用这些方法来开发新一代CAR载体，使其具备更高的转导效率、细胞毒性以及长期的功效持续性。这种整合策略不仅能够让药物开发针对靶细胞更具疗效，还能提升安全性和可预测性，并使其适用于多种基于CAR的技术平台。
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